Une cohorte britannique de contrôleurs d'élite trouve 32 personnes avec des charges virales indétectables qui n'ont jamais pris de traitement

Dec 09, 2023

Depuis 2017, des chercheurs britanniques ont identifié un groupe de 32 " contrôleurs d'élite " - de rares personnes vivant avec le VIH et capables de maintenir une charge virale indétectable sans suivre de traitement antirétroviral (TAR) - et ils s'attendent à trouver davantage de contrôleurs au fil du temps. Ils ont également pu rassurer dix autres personnes dont les résultats de test du VIH étaient ambigus qu'ils n'avaient finalement pas le VIH.

La collaboration IDRIS (Indeterminate Retrovirus Infection Service) est un service de référence basé à l'Imperial College de Londres qui a deux objectifs. Le premier consiste à confirmer ou à exclure l'infection par le VIH chez les personnes sans charge virale détectable hors traitement et qui peuvent également avoir des résultats de test d'anticorps anti-VIH ambigus. La seconde est d'étudier comment ces « contrôleurs d'élite » parviennent à maintenir leur VIH supprimé sans avoir à prendre de traitement. C'est dans l'espoir que les scientifiques pourront reproduire cet exploit chez d'autres et même parvenir à une guérison fonctionnelle - une qui n'élimine pas nécessairement tout le VIH du corps mais le maintient définitivement supprimé.

Au cours des quatre premières années d'existence de l'IDRIS, entre 2017 et 2021, 42 personnes avec un statut sérologique indéterminé pour le VIH et des charges virales constamment inférieures à 20 copies/ml ont été référées depuis leurs cliniques VIH. Au cours de ces quatre années, 17 904 personnes ont été testées positives pour le VIH au Royaume-Uni, ce chiffre ne représenterait donc que 0,18% ou un sur 560 de tous ces tests positifs. Mais il est important de souligner qu'il est peu probable qu'il s'agisse du nombre total de personnes au Royaume-Uni qui pourraient être des contrôleurs d'élite – ou des contrôleurs post-traitement s'ils sortaient du TAR.

Le matériel dans le noyau d'une cellule où l'information génétique est stockée.

La structure chimique qui porte les instructions génétiques pour la synthèse des protéines. Bien que l'ADN soit le matériel génétique primaire des cellules, l'ARN est le matériel génétique de certains virus comme le VIH.

Un petit sous-ensemble de personnes vivant avec le VIH qui sont capables de contrôler la réplication du VIH en l'absence de traitement antirétroviral pendant une période anormalement longue. Les définitions varient, mais un contrôleur d'élite est généralement défini comme une personne dont la charge virale est restée inférieure à 50 copies. Cependant, étant donné que le VIH continue de se répliquer même chez les contrôleurs d'élite, le TAR est recommandé pour les contrôleurs d'élite dont le nombre de CD4 est en baisse ou qui développent des complications liées au VIH. Les contrôleurs d'élite et les contrôleurs virémiques sont membres d'un groupe plus large connu sous le nom de contrôleurs du VIH. Environ la moitié des contrôleurs du VIH peuvent également être décrits comme des non-progresseurs à long terme.

"Indéterminé" signifie que le test n'a pas fourni de résultat clairement négatif ou positif. Une personne dont le résultat du test de dépistage du VIH est indéterminé pourrait être aux premiers stades de l'infection par le VIH, une période pendant laquelle un test de dépistage du VIH pourrait donner un résultat quelque part entre négatif et positif. Ou la personne peut ne pas avoir le VIH, avec un résultat indéterminé causé par une infection virale différente, ou simplement des anticorps non spécifiques dans le sang.

Molécule présente à la surface de certains globules blancs. Certaines de ces cellules peuvent tuer d'autres cellules infectées par des organismes étrangers.

La coordinatrice de l'IDRIS, la professeure Sarah Fidler, a déclaré à aidsmap : "Nous ne voyons des références que pour les personnes qui ont choisi de ne pas commencer le TAR malgré les recommandations. Il pourrait donc y avoir beaucoup plus de contrôleurs spontanés qui ont commencé le TAR. Et nous ne voyons que ceux qui sont référés à notre service spécialisé dans les grands centres ou via l'Agence britannique de sécurité sanitaire. Certaines cliniques gèrent ces cas de manière ponctuelle, donc je suis sûr que nous ne voyons même pas tous les contrôleurs qui ne sont pas sous TAR".

De plus, l'IDRIS utilise une définition stricte de « contrôleur » : une personne ne prenant pas de traitement antirétroviral (ART) qui a au moins deux charges virales inférieures à 20 espacées d'au moins six mois.

Bien qu'il n'y ait pas de définition standard acceptée, un « contrôleur du VIH » est généralement quelqu'un qui maintient un taux de CD4 élevé et qui a une charge virale détectable mais faible, ou indétectable par intermittence, sans prendre de TAR. Un « contrôleur d'élite » maintient un nombre élevé de CD4 et a une charge virale indétectable en permanence (souvent inférieure à 40, bien que les définitions varient). Un «contrôleur d'élite exceptionnel» est une personne qui a une charge virale indétectable de manière persistante même par des tests ultrasensibles et qui peut également ne pas avoir d'ADN proviral du VIH détectable dans les lymphocytes T de la mémoire centrale qui composent le réservoir du VIH. Une élite encore plus rare, comme la Californienne Loreen Willenberg, semble avoir atteint le summum en éliminant complètement le VIH capable de se répliquer de leur corps, réalisant ainsi une auto-guérison : mais pas plus de neuf de ces personnes ont été trouvées jusqu'à présent.

La plupart des membres actuels de la cohorte IDRIS avaient été testés séropositifs pour la première fois il y a plus longtemps que 2017. Le délai moyen entre leur premier test VIH positif (ou ambigu) et la confirmation (ou rétractation) de leur statut VIH par l'IDRIS était de six à sept ans, et certains attendaient avec un statut VIH indéterminé depuis 20 ans ou plus.

« Indéterminé » peut signifier plusieurs choses. Le test VIH initial utilisé dans les cliniques de santé sexuelle est maintenant un test anticorps/antigène, ce qui signifie qu'il détecte non seulement la réaction du système immunitaire à une infection par le VIH, mais également une protéine virale spécifique qui apparaît avant les anticorps. Si le résultat d'une personne est positif pour l'un ou l'autre, on lui fait passer un deuxième test ELISA, généralement par un fabricant différent. Si ce second test donne un résultat négatif, alors il y a un résultat « indéterminé » ou « ambigu ».

Cela signifie très probablement que le premier résultat était un faux positif, qui peut survenir pour plusieurs raisons, allant d'une simple erreur de laboratoire à certaines infections telles que l'hépatite B ou C ou à une maladie auto-immune comme la polyarthrite rhumatoïde. Mais parfois, cela signifie une infection de très faible niveau, comme on en voit parfois chez les personnes infectées par le VIH malgré la PrEP.

La prochaine étape dans la confirmation d'un résultat VIH était le test Western blot. Ceci est plus spécifique qu'un ELISA car il détecte des protéines uniques du VIH - généralement neuf en tout. Si plus de trois protéines sont détectées dans un test Western blot, le résultat est considéré comme une preuve d'infection. Cela peut prendre jusqu'à 90 jours après l'infection avant qu'un Western blot puisse donner un résultat définitif, c'est pourquoi ils ne sont plus utilisés comme test de confirmation standard. Mais ils sont toujours utiles si les ELISA donnent des résultats ambigus.

La plupart des membres actuels de la cohorte IDRIS avaient été testés séropositifs pour la première fois il y a plus longtemps que 2017. Le délai moyen entre leur premier test VIH positif (ou ambigu) et la confirmation (ou rétractation) de leur statut VIH par l'IDRIS était de six à sept ans, et certains attendaient avec un statut VIH indéterminé depuis 20 ans ou plus.

Les résultats de Western blot menés par l'Agence de sécurité sanitaire ont pu confirmer ou exclure l'infection par le VIH dans tous les 42 échantillons sauf deux. Dans les propres laboratoires de l'Imperial College, les échantillons des patients ont également été testés avec des tests internes ultrasensibles capables de détecter aussi peu qu'une copie/ml d'ARN du VIH dans le plasma sanguin et une copie d'ADN dans 200 000 globules blancs.

Sur les 42, 10 avaient une infection à VIH exclue ; on a découvert qu'ils n'avaient pas d'anticorps anti-VIH par test de transfert Western et qu'ils n'avaient pas non plus d'ARN ou d'ADN du VIH détectables. Pour bon nombre de ces personnes, cela a mis fin à des années d'incertitude quant à leur statut sérologique.

Dans leur article, l'équipe de l'IDRIS commente que l'arrêt de l'utilisation du Western blot comme test de confirmation standard peut avoir laissé une lacune dans le protocole de résolution d'un test VIH indéterminé.

Sarah Fidler dit : « Si les gens ont un test d'anticorps anti-VIH initialement indéterminé, les cliniques testeront de nombreuses autres infections et maladies auto-immunes qui ont été signalées comme ayant un impact sur les tests d'anticorps anti-VIH. Il y en a beaucoup, et cela peut prendre jusqu'à deux à trois ans. Souvent, ces deux à trois ans de test ont eu lieu avant qu'ils ne soient vus dans notre clinique, et si le Western blot et l'ADN du VIH sont restés négatifs, nous pouvons généralement confirmer le statut pour la plupart des gens.

20 autres étaient des contrôleurs d'élite classiques. Leurs tests Western Blot de confirmation étaient positifs mais ils maintenaient une charge virale inférieure à 20. Mais ils étaient « moléculairement positifs », ce qui signifie que l'ARN et l'ADN du VIH pouvaient être détectés par test PCR.

Et il y en a 10 autres qui pourraient entrer dans la catégorie des "contrôleurs d'élite exceptionnels". Ils ont maintenu l'indétectabilité virologique mais aussi (au moins, initialement - voir ci-dessous) n'avaient aucun ARN ou ADN du VIH détecté dans leur plasma sanguin ou leurs cellules. Mais leurs transferts Western étaient toujours positifs.

Il n'en reste que deux qui, sur la base de la définition utilisée par les chercheurs de l'IDRIS, n'ont pas pu être classés comme séropositifs ou séronégatifs parce que leurs tests d'anticorps étaient constamment indéterminés - ils ont donné des résultats ambigus.

"Essentiellement, ils n'avaient pas plus de trois bandes sur un Western blot et aucun ARN plasmatique détectable (un plus tard testé positif à l'ARN)", commente Sarah Fidler. "La présence d'ADN du VIH rend difficile l'exclusion de l'infection."

En excluant ces deux, les caractéristiques des 40 autres membres de la cohorte ont révélé des différences claires entre les contrôleurs et les membres séronégatifs, mais pas entre les contrôleurs qui avaient de l'ARN/ADN du VIH détectable et ceux qui n'en avaient pas. Plus de la moitié des contrôleurs étaient des femmes et il y avait plus de personnes d'origine noire dans l'ensemble de la cohorte et parmi les contrôleurs (57 % dans les deux cas) que de Blancs (22,5 % de l'ensemble de la cohorte, 20 % des contrôleurs).

C'est un peu différent de la démographie des autres groupes de personnes vivant avec le VIH au Royaume-Uni, mais les raisons ne peuvent qu'être devinées. C'est un fait établi que les femmes ont tendance à avoir des charges virales plus faibles que les hommes, car les œstrogènes semblent agir comme un suppresseur viral, et la majorité des quelques guérisons fonctionnelles ont été signalées jusqu'à présent chez les femmes. Le plus grand nombre de Noirs dans la cohorte pourrait, selon les auteurs, être dû à des variations naturelles de la virulence des sous-types non B.

Le groupe séronégatif était cependant très différent des contrôleurs à d'autres égards. Ils étaient beaucoup plus jeunes, avec un âge médian de 29 ans, contre 54 ans pour les 20 personnes séropositives avec un ADN proviral détectable et 40 ans pour les 10 indétectables. Et le temps médian depuis leur premier test d'anticorps positifs pour le VIH n'était que de trois ans, contre une médiane de six à sept ans pour les contrôleurs.

Cela montre plus clairement que l'IDRIS avait deux groupes de personnes assez distincts : une majorité de contrôleurs du VIH avec des infections exceptionnellement bien supprimées et une minorité de personnes séronégatives qui, pour une raison ou une autre, avaient un test d'anticorps initialement positif.

Les contrôleurs du VIH et les personnes séronégatives avaient tous deux un nombre élevé de CD4 et des rapports CD4:CD8 normaux. Dans le cas des contrôleurs, c'est un indice de ce qui peut se passer dans leur système immunitaire. Les personnes sans VIH ont normalement de 50 à 70 % plus de cellules CD4 (qui dirigent d'autres parties du système immunitaire) que de cellules CD8 (qui tuent directement les cellules infectées par le virus). Chez la plupart des personnes vivant avec le VIH, ce rapport est inversé, et même si leur nombre de CD4 atteint des niveaux normaux, elles peuvent toujours avoir moins de CD4 que de CD8. Mais les contrôleurs avaient les mêmes ratios CD4:CD8 que les personnes séronégatives.

Chez certains des contrôleurs, il y avait des signes de suractivation immunitaire. La plage normale de numération des CD4 est large, de 300 à 1400. Mais trois des contrôleurs avec de l'ADN proviral détectable avaient des taux de CD4 très élevés : 1594, 2446 et 2466 respectivement. La plage normale de numération de CD8 est de 200 à 900 et les deux personnes ayant les numérations de CD4 les plus élevées avaient également des numérations de CD8 très élevées (les deux, par coïncidence, identiques, à 2531). Trois autres avaient un nombre de CD4 et surtout de CD8 dans la limite supérieure de la normale, dont l'une des personnes ADN négatives.

Cela peut ajouter à la preuve que dans certains cas, les contrôleurs gèrent leur VIH avec une réponse CD8 particulièrement forte et spécifique. Ce n'est pas entièrement une bonne chose : les contrôleurs d'élite développent souvent d'autres conditions caractéristiques de l'inflammation et de la suractivation immunitaire. Les contrôleurs avaient également des niveaux légèrement plus élevés en moyenne d'activité des récepteurs CD25 et HLA dans leurs cellules CD4 et CD8, bien que cela ne soit pas statistiquement significatif.

Contre-intuitivement, cependant, les contrôleurs avaient également des niveaux inférieurs à ceux des personnes séronégatives de trois des cytokines qui indiquent une inflammation : TNF-a, MIP-1b et surtout CRP. Dans le cas de la CRP, les niveaux moyens n'étaient que de 30 % chez les contrôleurs viraux à ADN négatif de ce qu'ils étaient chez les personnes séronégatives. Aucune de ces différences n'était statistiquement significative car seules 23 personnes ont vu leurs cytokines mesurées, mais elles indiquent des différences de réponse immunitaire entre les contrôleurs qui pourraient être assez subtiles.

"Je pense que les chiffres sont trop petits pour faire des hypothèses de mécanisme ou de signification pour le moment", a déclaré Sarah Fidler. Elle a ajouté que l'IDRIS a vu une vingtaine de participants supplémentaires en 2022 et 2023, elle s'attend donc à obtenir plus de données au fil du temps.

Dans le cas des personnes initialement testées négatives pour l'ARN plasmatique du VIH et l'ADN proviral, il y a toujours l'espoir qu'elles puissent aller plus loin et devenir l'une des rares personnes à obtenir une rémission permanente, c'est-à-dire une guérison fonctionnelle. Cependant, cela n'est encore arrivé à personne.

Sur les 30 contrôleurs viraux initiaux, deux, tous deux positifs à l'ADN, ont perdu le contrôle virologique ; ils ont développé des charges virales de 7405 et 802 et ont commencé un TAR, respectivement deux mois et un an après leur évaluation IDRIS initiale. Deux autres (dont un ADN négatif) ont quand même choisi de commencer le TAR, malgré des charges virales indétectables.

Sur les 26 autres, 20 ont assisté à des rendez-vous de suivi au cours des quatre années suivantes et ont continué à faire vérifier leurs taux plasmatiques d'ARN et d'ADN proviral. Onze ont changé leur "statut moléculaire". Deux sont passés de positifs à l'ARN et à l'ADN à négatifs, devenant ainsi des «contrôleurs d'élite exceptionnels». Ils l'ont fait rapidement, sans ADN mesurable deux mois après sa découverte initiale (bien qu'il soit bon de se rappeler qu'il y a toujours une marge d'erreur et la possibilité de résultats faux positifs et faux négatifs dans ces tests complexes).

Mais neuf des dix initialement négatifs pour l'ARN et l'ADN sont devenus positifs : de l'ADN proviral a été trouvé chez tous, et de l'ARN plasmatique à de faibles niveaux (de deux à 11 copies) chez tous sauf un. L'intervalle entre le résultat initial du test négatif et le résultat positif variait d'un mois à 27 mois. Cela laisse une personne qui a été négative pour l'ARN et l'ADN tout au long.

Sarah Fidler commente : « Les tests utilisés pour mesurer l'ADN proviral sont des tests de recherche qui fonctionnent probablement autour de la limite de détection. Ainsi, les fluctuations du positif au négatif et vice versa peuvent ne pas être très significatives. Je suis d'accord que la détection de l'ADN proviral indique qu'aucun des participants à l'étude n'est « guéri » du VIH, mais ces individus sont représentatifs d'un contrôle viral spontané excellent et durable.

Les enquêtes sur ces patients ne se sont pas arrêtées. Parmi les autres tests prévus, l'IDRIS collabore avec le groupe de l'Université de Harvard qui a effectué le séquençage du génome entier qui a identifié que les contrôleurs pourraient avoir de l'ADN du VIH intégré dans différentes zones. L'importance des travaux de l'IDRIS n'est pas qu'ils ont découvert un autre remède fonctionnel contre le VIH, mais qu'une cohorte de recherche de contrôleurs d'élite est enfin en cours au Royaume-Uni.

Khan M et al. Caractérisation de contrôleurs viraux rares du virus de l'immunodéficience humaine spontanée fréquentant un service clinique national du Royaume-Uni en utilisant une combinaison de tests de sérologie et de diagnostic moléculaire. Open Forum Infectious Diseases 10(5), mai 2023 (accès libre).

https://doi.org/10.1093/ofid/ofad108